1.抗生素老品種升級(jí)，復(fù)方抗生素市場(chǎng)熱度持續(xù)

抗生素臨床用藥需求剛性。抗生素是臨床用藥中最主要的分支類別之一，因剛性需求的特性，在全球范圍內(nèi)成為醫(yī)院市場(chǎng)上用藥占比最高的大類，根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)抗感染藥的用藥金額占整個(gè)醫(yī)院用藥市場(chǎng)的約15%，其中抗生素占據(jù)了絕大部分。

老品種升級(jí)成為耐藥性主要的解決方案之一。近年來(lái)，盡管國(guó)內(nèi)抗感染用藥規(guī)模不斷增長(zhǎng)，但各品種間出現(xiàn)了結(jié)構(gòu)性的分化，特別是隨著抗生素耐藥性問(wèn)題越加嚴(yán)峻，傳統(tǒng)抗生素的基本療效受到較大威脅，提供耐藥性的有效解決方案成為當(dāng)下抗生素行業(yè)新一輪發(fā)展的主要驅(qū)動(dòng)因素。當(dāng)前耐藥性的解決方案主要有兩個(gè)方向，1）開(kāi)發(fā)新抗生素；2）老品種升級(jí)。

鑒于作用機(jī)制和耐藥機(jī)制新靶點(diǎn)的匱乏，以及用藥周期短導(dǎo)致商業(yè)回報(bào)有限等原因，使得多家制藥巨頭對(duì)抗生素的新藥研發(fā)熱情不再，近年FDA批準(zhǔn)的新抗生素?cái)?shù)量一直下降。因此，對(duì)現(xiàn)有品種的升級(jí)成為現(xiàn)實(shí)有效的做法。而含有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方品種為抗生素領(lǐng)域吹來(lái)一股新風(fēng)。

細(xì)菌耐藥機(jī)制的主要類型

細(xì)菌主要耐藥機(jī)制。細(xì)菌耐藥性和耐藥菌感染是21世紀(jì)細(xì)菌性疾病治療領(lǐng)域面臨的巨大挑戰(zhàn)，耐藥性致病菌已經(jīng)成為一個(gè)世界性的難題，細(xì)菌對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制主要有以下幾類：1）產(chǎn)生滅活抗生素的各種酶，如使細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥的β-內(nèi)酰胺酶；2）改變抗生素作用靶位，如青霉素結(jié)合蛋白的改變導(dǎo)致的β—內(nèi)酰胺類抗生素耐藥；3）細(xì)胞膜通透性屏障和細(xì)菌主動(dòng)外排泵。

β-內(nèi)酰胺類抗生素是臨床上最常用的治療細(xì)菌感染的藥物，但長(zhǎng)期用藥使得細(xì)菌在抗生素的選擇壓力下產(chǎn)生了β-內(nèi)酰胺酶，能夠選擇性的與抗生素結(jié)合并破壞其酰胺鍵，從而使得抗生素失活。目前，臨床上多采用β-內(nèi)酰胺類抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合使用以控制耐藥菌感染。

市場(chǎng)上應(yīng)用較為成熟的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

目前應(yīng)用最廣泛的抑制劑是舒巴坦和他唑巴坦，其中舒巴坦在國(guó)內(nèi)組合藥方式和品種最多，達(dá)到7種，與美洛西林、氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林和頭孢哌酮的組合藥進(jìn)入最新版國(guó)家醫(yī)保目錄。我國(guó)已有的他唑巴坦組合品種有4個(gè)，其中哌拉西林/他唑巴坦進(jìn)入新版醫(yī)保目錄。

國(guó)內(nèi)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方藥物市場(chǎng)持續(xù)增長(zhǎng)。經(jīng)過(guò)2015年限抗嚴(yán)令的低點(diǎn)后，內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方藥物的銷售增速開(kāi)始逐步回暖。酰胺酶抑制劑復(fù)方仍將是應(yīng)對(duì)耐藥菌感染的最有效手段，在剛性需求的推動(dòng)下有望維持近5-10%的速度增長(zhǎng)。

2.舒巴坦供給需求缺口，價(jià)格+供應(yīng)量+成本變化貢獻(xiàn)利潤(rùn)彈性

舒巴坦酸合成工藝主要有三步，6APA在酸性條件下以溴素為溴化劑，進(jìn)行雙溴化反應(yīng)，然后經(jīng)高錳酸鉀氧化，再以鋅粉為還原劑脫溴從而得到舒巴坦酸。舒巴坦酸還可以進(jìn)一步加工成下游的舒巴坦匹酯、舒他西林以及托西酸舒他西林原料藥等。

舒巴坦系列產(chǎn)品的合成工藝

6APA降價(jià)節(jié)約大量原材料成本。6APA為舒巴坦和他唑巴坦系列產(chǎn)品最主要的起始物料，預(yù)計(jì)生產(chǎn)1噸舒巴坦和他唑巴坦分別需要消耗約1.3噸和5噸6APA。

3.他唑巴坦產(chǎn)銷兩旺，價(jià)格穩(wěn)步提升

他唑巴坦酸生產(chǎn)工藝共需10步反應(yīng)，以DP3（青霉烷亞）由甲苯、2 巰基苯并噻唑和脫溴物作為起始物經(jīng)過(guò)開(kāi)環(huán)反應(yīng)、氯化反應(yīng)、縮合反應(yīng)、雙氧化反應(yīng)后制備得到他唑巴坦二苯甲酯，再經(jīng)過(guò)脫保護(hù)反應(yīng)之后將他唑巴坦二苯甲酯轉(zhuǎn)換成他唑巴坦酸。

他唑巴坦系列產(chǎn)品合成工藝

他唑巴坦需求剛性，價(jià)格有望穩(wěn)中有升。相較舒巴坦，他唑巴坦復(fù)方制劑可替代性較弱，下游制劑商對(duì)原料價(jià)格相對(duì)不敏感。國(guó)內(nèi)目前上市的他唑巴坦復(fù)方制劑相較另兩種酶抑制劑少。

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