癲癇是一組由已知或未知病因所引起，腦部神經(jīng)元高度同步化，且常具自限性的異常放電所導致，以反復發(fā)作性、短暫性、通常為刻板性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的綜合征。據(jù)WHO統(tǒng)計，目前全球癲癇患者約有5000萬人，其中80%在發(fā)展中國家。每年還出現(xiàn)200萬新癲癇患者。發(fā)達國家、經(jīng)濟轉(zhuǎn)軌國家、發(fā)展中國家和不發(fā)達國家的癲癇患病率分別為5.0‰、6.1‰、7.2‰、11.2‰。世界銀行《衛(wèi)生投入》報告中指出，1990年癲癇幾乎占世界疾病負擔的1％。



　　據(jù)東一信達醫(yī)藥市場研究中心提供的數(shù)據(jù)顯示，我國的癲癇患病率為7‰，與WHO報告的發(fā)展中國家7.2‰的發(fā)病率接近。而上世紀80年代初的一項調(diào)查顯示，1983年我國癲癇患病率僅為4.4‰，比發(fā)達國家還要低。短短20年時間，我國癲癇患者人數(shù)已升至900萬之多，且每年有將近40萬的新發(fā)病人。在這些癲癇患者中，兒童和青少年仍是癲癇高發(fā)人群，0~9歲患者占38.5%，10~29歲患者占近40%，其中40%多的患者從未接受過治療，35%的患者接受的是非正規(guī)治療。東一信達總經(jīng)理侯勝田認為：我國癲癇人群就醫(yī)率普遍較低，這使得未來抗癲癇用藥市場上升空間較大。



　　市場升溫新產(chǎn)品欲擴張圈地



　　目前國際市場上抗癲癇藥物的發(fā)展熱點主要集中在高效、低風險和低副作用上。近幾年，國外上市了不少新的抗癲癇藥物，如非氨酯、加巴噴丁、拉莫三嗪和氨己烯酸等，其中非氨酯因不良反應較大已停止使用。這些新藥和以前的傳統(tǒng)藥物相比，在提高療效、降低毒副作用的同時，價格也大幅上漲，通常是傳統(tǒng)藥物單位價格的10~15倍。隨著這些昂貴藥物進入市場，2000年國際醫(yī)藥市場上抗癲癇藥物的銷售額達到6.369億美元。



　　與國外抗癲癇藥物研究開發(fā)活躍、市場增長迅猛相比，國內(nèi)市場發(fā)展平淡。在整個神經(jīng)系統(tǒng)藥物中，抗癲癇藥物僅占到3.8%的市場份額，由于整個神經(jīng)系統(tǒng)藥物在市場上所占份額也不是很多，因此，抗癲癇藥物的銷售總額不很高，全年銷售額約為1.87億元左右。世界衛(wèi)生組織在1980年推薦的6種抗癲癇藥物是苯巴比妥、撲癇酮、卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、乙琥胺。經(jīng)過20多年的發(fā)展，在國內(nèi)市場上，老產(chǎn)品苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉仍然占據(jù)了絕對的市場份額，其中卡馬西平與丙戊酸鈉兩個產(chǎn)品合計在數(shù)量和金額上都占據(jù)抗癲癇藥物市場的半壁江山。



　　目前國際上已有多個新型抗癲癇藥物，包括非氨酯、加巴噴丁、拉莫三嗪、奧卡西平、噻加賓、氨己烯酸和唑尼沙胺等。而我國近7成患者未接受正規(guī)治療的現(xiàn)實使很多跨國公司看到了中國市場的潛力，葛蘭素史克的拉莫三嗪（利必通）、西安楊森的托吡酯（妥泰）、諾華制藥的奧卡西平（曲萊）等產(chǎn)品已在中國上市，法國賽諾非的丙戊酸鈉（德巴金）也將在我國上市。在這些新的抗癲癇藥中，托吡酯和拉莫三嗪占據(jù)了一定的份額，托吡酯的增長尤為明顯。不過，目前國內(nèi)該市場被西安楊森的妥泰所占據(jù)。



　　從臨床來看，醫(yī)生選擇抗癲癇藥物常常是根據(jù)療效、價格以及用藥的便利性進行平衡選擇。傳統(tǒng)藥物，特別是具有價格低廉優(yōu)勢的苯妥英鈉和卡馬西平，由于臨床應用時間較長，藥物間沒有明顯的療效差異，所以受到多數(shù)醫(yī)生的青睞。這是目前臨床上仍然以老產(chǎn)品為主的重要原因。而拉莫三嗪、托吡酯等新產(chǎn)品，因為具有更廣的作用譜、更多的作用機制以及較少藥物間相互作用，市場份額也在逐步擴大。比如拉莫三嗪，具有多重作用機制，抗多種類型的癲癇發(fā)作（包括失神、失張力及部分性發(fā)作），與其他產(chǎn)品相比，拉莫三嗪能抑制谷氨酸的釋放，并且具有更好的耐受性。托吡酯總的耐受性較好，對于具有多種發(fā)作類型且使用其他藥物難以控制的患者來說，應用托吡酯是一種較好的選擇。



　　臨床探索一線藥可更新?lián)Q代



　　目前，癲癇的治療大致分三大類：一為內(nèi)科方法，如應用傳統(tǒng)的和新型的抗癲癇藥物（AEDs）治療；第二類為外科方法，如小腦刺激術(shù)、迷走神經(jīng)刺激術(shù)、立體定向癲癇病灶治療術(shù)、開顱術(shù)（含治標或治本）等；第三類為其他生物反饋方法，如我國的氣功、印度的瑜伽功，以及正在探索的基因療法等。但無論是特發(fā)性或繼發(fā)性癲癇，其主要治療目的是控制發(fā)作，而控制發(fā)作現(xiàn)階段最主要的方法還是應用AEDs等藥物治療。北京宣武醫(yī)院副院長王香平告訴記者：如果接受正規(guī)的抗癲癇藥物治療，70％~80％的患者能夠擺脫疾病困擾而正常生活。只有20%左右的病人需要進行外科手術(shù)治療。隨著新型抗癲癇藥的開發(fā)，越來越多的病人會通過藥物治療使病情得到不同程度的改善和控制。如今，抗癲癇藥物市場正處在新舊產(chǎn)品更新?lián)Q代的變革時期，代表老AEDs的有苯妥英鈉，卡馬西平，丙戊酸及其衍生物，苯巴比妥，撲癇酮和乙琥胺及苯二氮類中的氯硝安定、硝基安定等、乙酰唑胺、吡拉西坦等。近年來不少新型AEDs問世，其中一些藥物藥代動力學和藥效學良好，治療指數(shù)高，嚴重不良反應少，不僅為難治性癲癇病人開辟無發(fā)作之路帶來新的曙光，而且對提高癲癇病人的生活質(zhì)量發(fā)生重要的影響。代表新AEDs的有托吡酯、加巴噴丁、拉莫三嗪、氨已烯酸、非氨脂、奧卡西平、噻加賓、唑尼沙胺、司替戊醇、左乙拉西坦、氯巴占等。



　　新的研究方法和技術(shù)的出現(xiàn)，使臨床在選擇抗癲癇藥物治療方面更具科學性。經(jīng)典AEDs中苯巴比妥和撲癇酮因毒副反應較大，從學齡兒童到成人都不作為一線AEDs使用。一線AEDs的概念不是人為規(guī)定的，而是逐漸形成，最后由大多數(shù)醫(yī)生認可。目前用于臨床的AEDs多為對某一種或某幾種發(fā)作類型有效，均有不良反應。醫(yī)生對應用歷史長的AEDs的適應證及不良反應已非常熟悉，對其劑量及療效心中有數(shù)，再加上藥物供應、流通及價格等，這些因素綜合在一起形成了一線AEDs的概念。比如丙戊酸和托吡酯，前者為一線藥，而后者雖然于1995年上市，至今已有200萬病人應用，卻仍為二線藥，其原因在于其歷史短，醫(yī)生對之熟悉程度不如已應用近40年的丙戊酸。不過，托吡酯于1999年在中國上市，至今已應用了5年，約10萬人應用，逐漸被全國專業(yè)醫(yī)師及病人接受。在國際上，乙琥胺為典型失神發(fā)作的一線藥，但由于我國市場沒有供應，所以國內(nèi)失神發(fā)作的一線藥是丙戊酸。苯巴比妥現(xiàn)在國際上均不作為一線藥，但WHO在全球最貧困地區(qū)推薦其為一線藥，也取得了一定的效果。隨著時間的變化，一線及二線AEDs之間的變動是不足為怪的。如苯妥英鈉始用20世紀初，長期作為治療癲癇的一線藥物，其療效雖好但有較多劑量相關(guān)的不良反應及特異性不良反應，還有長期不良反應，尤其損害面部美容，已逐漸退居二線。目前新抗癲癇藥如能經(jīng)受時間考驗，也可能將來成為一線AEDs。



　　原則依舊類型各異須對癥下藥



　　在臨床診治中，病人若是第一次發(fā)作，一般情況下醫(yī)生暫不進行藥物治療，通常推薦病人隨診。但對于診斷明確、有兩次或兩次以上發(fā)作的癲癇，醫(yī)生會建議病人盡早接受AEDs治療，并根據(jù)癲癇類型選擇AEDs藥物。癲癇的分類非常復雜，目前應用最廣泛的分類是國際抗癲癇聯(lián)盟1981年和1989年分別提出的癲癇發(fā)作和癲癇綜合征的分類。發(fā)作類型分類是依據(jù)發(fā)作時的臨床表現(xiàn)進行的，癲癇綜合征的分類則是將癲癇的病因、發(fā)病機制、疾病演變過程、治療效果等放到一起來進行綜合分類。影響AEDs選擇的主要因素就是癲癇發(fā)作類型和癲癇綜合征。   



　　以癲癇發(fā)作類型用藥來說，部分性發(fā)作可選用的傳統(tǒng)藥物為卡馬西平、苯妥英鈉和丙戊酸鈉；而對于復雜部分性發(fā)作通常需選用卡馬西平，其他一些影響AEDs選擇的個體因素也應考慮。新一代藥物可選妥泰、氨已烯酸等。氨已烯酸可用于治療復雜部分性發(fā)作，但近來發(fā)現(xiàn)，其對視野有不可逆的損傷。非氨脂對很多相對難治的部分性發(fā)作（和癲癇綜合征）非常有效，但由于其可伴有嚴重的毒副反應（再障和肝�。�，現(xiàn)僅能作為這類和其他難治性癲癇綜合征時的最后的選擇。目前在臨床實踐中，有些醫(yī)療單位已將妥泰和拉莫三嗪作為一線AEDs，用于單治和首選。



　　對于不同的全面性發(fā)作，其藥物的選擇也不盡相同。在治療全面性強直陣攣發(fā)作中，對特發(fā)性者，傳統(tǒng)藥物可選用丙戊酸及其衍生物，也可選用卡馬西平或苯妥英鈉。若同時合并有失神發(fā)作，則不能首選卡馬西平和苯妥英鈉，否則可使伴發(fā)的失神發(fā)作加重。新一代藥物可用妥泰、拉莫三嗪等。單純失神發(fā)作應首選乙琥胺，因我國市場無該產(chǎn)品供應，因此首選為丙戊酸鈉，若伴有全面性強直陣攣發(fā)作，還可同時兼顧。只是丙戊酸鈉在較小的小兒中有特發(fā)性肝中毒的危險。



　　以癲癇綜合征用藥來說，特發(fā)性部分性癲癇一般可不用藥，但如果發(fā)作較頻較重，或家長有要求，可以用AEDs，多種AEDs有效，加巴噴丁無效，卡馬西平有時引起新的發(fā)作類型。特發(fā)性全面性癲癇，包括兒童期失神、青年失神、青少年肌陣攣癲癇，均可選用丙戊酸鈉。青少年肌陣攣癲癇雖然最終預后好，但復發(fā)率高，一般難以停藥�？�馬西平、氨已烯酸可使其加重。



　　研發(fā)期待治療新法將不斷涌現(xiàn)



　　從記者獲取的有關(guān)資料來看，國外對于抗癲癇藥物的研發(fā)相對比較活躍。除對現(xiàn)有的一些藥物進行劑型、給藥方式進行革新以增強作用等研發(fā)外，一些基于新的治療方法與新的藥理作用的藥物也處在積極的研發(fā)過程中，主要包括以下項目：乙內(nèi)酰脲類正在開發(fā)某些腸胃外給藥的肌肉注射劑型。



　　苯氮類本類產(chǎn)品包括卡馬西平的液體制劑，其吸收比常用的劑型更為一致：卡馬西平類似物在劑量高于卡馬西平的30%~50％時仍能耐受�？蒯尶诜�制劑由于能達到白天沒有變化和穩(wěn)定的血濃度，允許一日給藥2次。已在研究與卡馬西平有類似的抗驚厥特點，但生物利用度高，作用時間長，能透過血腦屏障而不引起快速耐受性或肌肉松弛作用的藥物。



　　苯二氮類地西泮的直腸制劑用于癲癇急性反復發(fā)作；作為改善釋藥方法的勞拉西泮鼻內(nèi)制劑正在開發(fā)中。具有部分苯二氮激動作用(GABA-A受體的部分止性變構(gòu)調(diào)節(jié)作用)的咪唑并苯二氮的羧酸衍生物已在開發(fā)中，這些藥物部分是通過苯二氮受體介導其作用，與地西泮比較較少引起肌肉松弛。

文字：[ 大 中 小 ]　[打印本頁]　[返回頂部]