免疫抑制劑是一類(lèi)在腫瘤化療、器官移植、免疫病理學(xué)和臨床免疫學(xué)等多學(xué)科研究基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的新的藥劑類(lèi)別,具有免疫抑制作用,可抑制機(jī)體異常的免疫反應(yīng),目前廣泛應(yīng)用于器官移植抗排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病的治療。此類(lèi)藥物已經(jīng)歷了將近百年發(fā)展。百年來(lái),人類(lèi)在與病魔作斗爭(zhēng)的過(guò)程中,一直在苦苦尋覓著療效好、使用安全的藥物。醫(yī)學(xué)研究者們對(duì)免疫抑制藥物的不斷探索與研究,新型藥物的不斷問(wèn)世,使免疫抑制藥物在臨床中的應(yīng)用占有越來(lái)越重要的地位。

　　環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)最早應(yīng)用于臨床,后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)它在體內(nèi)可被肝細(xì)胞微粒體羥化,產(chǎn)生具有烷化作用的代謝產(chǎn)物而具有強(qiáng)而持久的免疫作用。它通過(guò)殺傷免疫細(xì)胞,影響免疫過(guò)程中的各階段,作為一種免疫抑制劑用于腎病綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。較明顯的副作用使其應(yīng)用受到了限制。

　　1949年,Edward與Philip經(jīng)過(guò)不懈努力,終于發(fā)現(xiàn)了腎上腺皮質(zhì)激素并闡明其結(jié)構(gòu)和生物學(xué)效應(yīng)。兩位科學(xué)家的偉大發(fā)現(xiàn)使糖皮質(zhì)激素這一具有重要生理功能的藥物得以應(yīng)用于臨床,給醫(yī)學(xué)界帶來(lái)了很大的啟發(fā)和鼓舞,Edward與Philip也因此獲得了1950年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。糖皮質(zhì)激素如今已是臨床中最常用的免疫抑制劑,它可通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能,溶解淋巴細(xì)胞,減少針對(duì)自身抗原的自身抗體生成而抑制人體的免疫反應(yīng),廣泛應(yīng)用于嚴(yán)重急性感染、過(guò)敏性疾病、組織器官移植的排斥反應(yīng)及治療某些自身免疫性疾病等。   

　　然而科學(xué)家們的探索步伐并未因此而停止,他們不斷創(chuàng)新,不斷發(fā)現(xiàn)。1953年,GeorgeHitchings與他的助手GertrudeElion在研究抗癌藥物的過(guò)程研制成抗癌新藥62巰基嘌呤。這類(lèi)藥物在體內(nèi)活化成相應(yīng)核甘酸后,可抑制癌細(xì)胞的核酸合成,從而阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。他們通過(guò)深入研究癌細(xì)胞核酸代謝的規(guī)律,又將62巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)加以改變,研制成硫唑嘌呤。硫唑嘌呤具有抑制T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的作用,是一種免疫抑制劑，多年來(lái),已成為防止器官移植排斥反應(yīng)的有效藥物,并廣泛應(yīng)用于多種自身免疫病的治療。Hitch鄄ings和Elion的杰出貢獻(xiàn),使他們受到了1988年諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的青睞。

　　伴隨醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展,免疫抑制劑家族的成員進(jìn)一步擴(kuò)大,人類(lèi)征服疾病的能力也在不斷增強(qiáng)。1972年,氨甲喋呤(methotrexate,MTX)得到應(yīng)用,它為抗葉酸類(lèi)抗代謝藥物,對(duì)細(xì)胞免疫及體液免疫均具有免疫抑制作用。1978年,環(huán)孢霉素A(cyclos2poirinA,CsA)作為免疫制劑首次應(yīng)于臨床,它為細(xì)胞因子合成抑制劑,抑制T細(xì)胞的細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄,阻斷T細(xì)胞產(chǎn)生,干擾T細(xì)胞活化。它在G0/G1期（G0、G1、S是細(xì)胸分裂周期中的不同階段）交界處阻斷T細(xì)胞激活,屬于T細(xì)胞早期激活的抑制劑。自20世紀(jì)80年代起,CsA被陸續(xù)推廣應(yīng)用到各種器官和組織的移植,獲得了廣泛成功,開(kāi)辟了器官移植的新時(shí)代。直至今日,CsA仍位居各種臨床移植抑制用藥之首。

　　FK506是繼CsA之后開(kāi)發(fā)的另一種親免疫結(jié)合劑,它可預(yù)防多種移植排斥,尤適用于肝臟移植。FK506的免疫抑制作用約為CsA的10～100倍,其急、慢性排斥反應(yīng)率低,感染率低,激素用量較少,可逆轉(zhuǎn)急性排斥反應(yīng),不良反應(yīng)較CsA少,故有望取代CsA成為器官移植術(shù)后首選的免疫抑制劑。1989年,雷帕霉素(Rapamycin,RPM)首次被用于抗移植排斥,它可有效地預(yù)防排斥反應(yīng),與其它藥物合用,使急性排斥率下降。它可特異性干擾鈣離子依賴(lài)性通道,通過(guò)抑制P70S6蛋白激酶的磷酸化及其活性來(lái)抑制細(xì)胞因子誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)及DNA合成。它在G1/S期交界處通過(guò)干擾非鈣依賴(lài)性途徑,阻斷細(xì)胞周期,為T(mén)細(xì)胞晚期激活抑制劑。通過(guò)相似的途徑,B細(xì)胞激活也可被直接影響,雷帕霉素作為一種新型免疫抑制劑,其作用不僅是抑制免疫細(xì)胞,而且抑制血管平滑肌增生和移行,減輕排斥反應(yīng)。1995年,霉酚酸酯(mycophe鄄no2latemofetil,MMF)被美國(guó)FDA批準(zhǔn),并迅速應(yīng)用于臨床,它療效高,對(duì)增殖的淋巴細(xì)胞有很高的選擇性作用,同時(shí)還能通過(guò)直接抑制B細(xì)胞增殖,阻止抗體的形成。此后一系列新型免疫抑制劑層出不窮,如生物免疫抑制劑抗淋巴細(xì)胞球蛋白(antilymphocyticglob2ulin,ALG)以及抗T細(xì)胞球蛋白(antiTcellglobulin,ATG)是借助于多克隆抗體消除或抑制T細(xì)胞,已廣泛用于腎、肝、心、胰腺和骨髓移植。20世紀(jì)80年代以來(lái),研究者們研制出了一系列針對(duì)T細(xì)胞表面標(biāo)志、粘附分子、共刺激分子、抗原受體和細(xì)胞因子及其受體的單克隆抗體,有些已經(jīng)在臨床應(yīng)用或進(jìn)入臨床評(píng)估階段。所有這些免疫抑制劑的開(kāi)發(fā),凝結(jié)了無(wú)數(shù)科學(xué)研究者們的心血和汗水,正是他們的辛苦勞動(dòng),使得免疫抑制劑的發(fā)展日臻完善。

　　免疫抑制劑的副作用

　　免疫抑制劑由于選擇性和特異性的限制,在治療的同時(shí)不可避免地會(huì)損傷患者的免疫防衛(wèi)能力,致使患者抗感染能力下降,惡性病變的危險(xiǎn)增加,損傷造血、免疫系統(tǒng)及肝、腎、消化道功能,造成神經(jīng)和內(nèi)分泌功能紊亂，并引發(fā)某些過(guò)敏反應(yīng)等。環(huán)磷酰胺可引起患者脫發(fā),致出血性膀胱炎,如尿頻、尿痛、血尿,蛋白尿等。糖皮質(zhì)激素可加重或誘發(fā)感染,誘發(fā)胃潰瘍,合并出血和穿孔,引起代謝紊亂,升高血壓、血糖、血脂,引起骨質(zhì)疏松,興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)致失眠等不良反應(yīng)。硫唑嘌呤可致膽汁淤積和肝細(xì)胞損害。MTX有消化道損害癥狀,如口腔潰瘍、血便等,尚可致畸胎、死胎。環(huán)孢霉素具有腎、肝及神經(jīng)系統(tǒng)毒性,并可導(dǎo)致高血壓,繼發(fā)感染和腫瘤的發(fā)生。FK506也具有腎毒性,而且在神經(jīng)毒性方面還甚于CsA,并對(duì)胰島β2細(xì)胞有損傷,誘發(fā)糖尿病。雷帕霉素可引起白細(xì)胞減少,血小板減少和高脂血癥。霉酚酸脂則可引起嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀,白細(xì)胞減少癥,敗血癥以及高血尿酸、高血鉀、肌痛或嗜睡等。一系列的不良反應(yīng)使得一些病人在接受治療的同時(shí),也飽嘗了免疫抑制劑大量長(zhǎng)期應(yīng)用而帶來(lái)的痛苦,有些病人病情變得更加復(fù)雜以至惡化,連醫(yī)生也束手無(wú)策。