“避孕藥-抗乳腺癌藥-治黑熱病藥”，夕陽(yáng)下的他莫昔芬努力地改變自己來(lái)?yè)Q取一次次的新生

    聞名中外的“偉哥”（西地那非），其前身只是一只默默無(wú)聞的治療心血管疾病的藥物，后經(jīng)研究者發(fā)現(xiàn)其具有抗陽(yáng)痿的功效后，將它改造成為一只抗ED新藥，“偉哥”從此一舉成名，并迅速在國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)走紅至今。

    在失敗中尋求突破

    他莫昔芬（三苯氧胺）的經(jīng)歷與西地那非有些相似，也是一只經(jīng)過(guò)“角色轉(zhuǎn)換”的藥物。在20世紀(jì)60年代末，英國(guó)捷利康公司（后被阿斯特拉兼并，成為現(xiàn)在的阿斯利康）的研究人員在開(kāi)發(fā)一只新型避孕藥ICI46474時(shí)發(fā)現(xiàn)：盡管此藥在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上的確有抗胚胎細(xì)胞植入（子宮壁）的避孕效果，但在進(jìn)入臨床階段后期時(shí)意外發(fā)現(xiàn)，ICI46474對(duì)婦女受孕率不僅沒(méi)有降低，反而有促進(jìn)作用。所以，臨床醫(yī)學(xué)專(zhuān)家的結(jié)論是：它不能作為避孕藥使用。但研究人員并未放棄對(duì)ICI46474的研究工作，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)它是一只很好的雌激素拮抗劑，也就是說(shuō)，是一種全新藥理作用的藥物。

    隨后，美國(guó)藥理學(xué)權(quán)威克萊格博士及其助手在研究中發(fā)現(xiàn)：ICI46474在腫瘤實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型身上確有使巨大腫瘤體消退的神奇作用。這一現(xiàn)象引起美國(guó)科研人員的極大興趣。雖然已發(fā)現(xiàn)ICI46474有出色的消瘤作用，但當(dāng)時(shí)研究人員對(duì)此藥的消瘤機(jī)理一無(wú)所知。又經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)10年孜孜不倦的研究，科學(xué)家最終將ICI46474開(kāi)發(fā)成為抗乳腺癌新藥并于1973年在美國(guó)首先上市，它就是后來(lái)在國(guó)際市場(chǎng)上大名鼎鼎的“金標(biāo)準(zhǔn)乳癌治療劑”——他莫昔芬。

    由于乳癌在西方各國(guó)是一種高發(fā)性腫瘤疾病，所以，他莫昔芬一上市立即受到世界臨床醫(yī)學(xué)界的歡迎——1994年銷(xiāo)量已達(dá)4.76億美元，2001年全球銷(xiāo)售額為10.24億美元，最高銷(xiāo)售年份曾達(dá)到16億美元以上。1999年，美國(guó)FDA又將他莫昔芬追加批準(zhǔn)為健康婦女預(yù)防乳腺癌的預(yù)防藥。此后，全世界至少數(shù)千萬(wàn)名婦女服用過(guò)他莫昔芬。據(jù)生產(chǎn)商聲稱(chēng)：在常年服用他莫昔芬的美國(guó)婦女中，乳腺癌發(fā)病率下降了50%以上，而安慰劑組乳腺癌發(fā)病率僅下降2.7%。
    仿制藥帶來(lái)的壓力

    然而，西方醫(yī)學(xué)界對(duì)他莫昔芬的質(zhì)疑之聲從未停止過(guò)。一些歐美權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志曾多次發(fā)表文章指出：雖然他莫昔芬確實(shí)能有效治療或預(yù)防乳腺癌，但長(zhǎng)期服用會(huì)增加女性患子宮內(nèi)膜癌的可能性。盡管醫(yī)學(xué)界存在諸多批評(píng)意見(jiàn)，但也有不少研究人員對(duì)他莫昔芬的藥理作用表現(xiàn)出強(qiáng)烈興趣。美國(guó)臨床研究人員報(bào)道，他莫昔芬不僅有抗乳腺癌作用，還有預(yù)防骨質(zhì)疏松、降血脂、預(yù)防腦中風(fēng)甚至抗精神�。ㄈ缭昕癜Y）等藥理作用。

    由于他莫昔芬的研發(fā)成功，克萊格博士在2006年5月榮獲美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)頒發(fā)的年度大獎(jiǎng)，以此表彰他在探索腫瘤防治方面的杰出貢獻(xiàn)。據(jù)美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)估計(jì)，他莫昔芬自上市以來(lái)至少拯救了數(shù)10萬(wàn)名乳腺癌患者的生命。

    他莫昔芬的專(zhuān)利已在2003年到期，由于市場(chǎng)穩(wěn)定，銷(xiāo)售前景看好，故世界各地有不少公司紛紛仿制生產(chǎn)他莫昔芬原料藥與制劑，其中最快仿制成功他莫昔芬的是美國(guó)的Barr公司。由該公司生產(chǎn)的他莫昔芬仿制藥價(jià)格僅為原研藥價(jià)格的50%，這引起了阿斯利康的恐慌。為此，阿斯利康出資3600萬(wàn)美元收買(mǎi)了Barr公司的他莫昔芬仿制藥，故美國(guó)市場(chǎng)仍只有阿斯利康公司一家生產(chǎn)的他莫昔芬產(chǎn)品。

    盡管阿斯利康能壟斷美國(guó)一國(guó)市場(chǎng)，但“青山遮不住，畢竟東流去”，待世界各地制藥廠(chǎng)商紛紛仿制他莫昔芬原料藥之時(shí)，阿斯利康公司也就無(wú)計(jì)可施了。雖然在20世紀(jì)90年代以后，西方制藥廠(chǎng)商已開(kāi)發(fā)出包括若干種單克隆抗體類(lèi)抗乳腺癌新藥和雷洛昔芬等“昔芬類(lèi)”升級(jí)換代產(chǎn)品，但由于他莫昔芬在國(guó)際市場(chǎng)上的良好聲譽(yù)，所以，其年銷(xiāo)售額始終保持在近10億美元左右。

    但受仿制藥的沖擊以及美國(guó)醫(yī)學(xué)界關(guān)于可提高婦女患子宮內(nèi)膜癌幾率質(zhì)疑的巨大壓力，阿斯利康已在2006年初正式宣布停產(chǎn)他莫昔芬。

    國(guó)內(nèi)藥企提速

    2001年以前，國(guó)內(nèi)醫(yī)院里銷(xiāo)售的他莫昔芬制劑主要來(lái)自進(jìn)口，因其價(jià)格較貴，故國(guó)內(nèi)他莫昔芬年銷(xiāo)售額只有數(shù)千萬(wàn)元人民幣，與西方各國(guó)差距較大。因他莫昔芬是當(dāng)時(shí)最好的抗乳癌藥物，加上國(guó)內(nèi)市場(chǎng)巨大的需求前景，故很多國(guó)內(nèi)制藥廠(chǎng)均在積極研制他莫昔芬原料藥，自2003年他莫昔芬專(zhuān)利到期后，國(guó)內(nèi)即有五六家企業(yè)同時(shí)上市他莫昔芬制劑（加上生產(chǎn)他莫昔芬原料藥的化工廠(chǎng)，有關(guān)部門(mén)估計(jì)目前國(guó)內(nèi)至少有十幾家企業(yè)能生產(chǎn)他莫昔芬產(chǎn)品）。由于國(guó)產(chǎn)他莫昔芬制劑遠(yuǎn)比進(jìn)口他莫昔芬便宜，故此藥在國(guó)內(nèi)銷(xiāo)量從此扶搖直上，進(jìn)口產(chǎn)品反而變成了配角。雖然國(guó)內(nèi)醫(yī)院在2003年以后也陸續(xù)引進(jìn)了英利昔單抗、利妥昔單抗等不少抗乳腺癌新藥，但由于這些藥物價(jià)格極其昂貴，故實(shí)際銷(xiāo)量較小。

    據(jù)有關(guān)部門(mén)的統(tǒng)計(jì)，我國(guó)市場(chǎng)上已有60多只抗腫瘤藥物，但他莫昔芬作為一只性?xún)r(jià)比較高的抗乳癌藥物，近幾年來(lái)始終穩(wěn)居我國(guó)抗腫瘤藥物銷(xiāo)售排名榜第2位。目前國(guó)內(nèi)已有十幾家制劑廠(chǎng)生產(chǎn)他莫昔芬制劑，其中產(chǎn)量較大的生產(chǎn)商有揚(yáng)子江藥業(yè)、南京先靈藥業(yè)、上海華聯(lián)制藥。據(jù)悉，這3家企業(yè)生產(chǎn)的他莫昔芬制劑約占我國(guó)他莫昔芬銷(xiāo)售總額的85%。全國(guó)生產(chǎn)他莫昔芬原料的企業(yè)約有七八家，產(chǎn)量較大的幾家公司是三友醫(yī)藥輔料廠(chǎng)、蘇瑞醫(yī)藥化工公司、恒瑞制藥、上海齊奧化工和浙江的幾家醫(yī)藥化工企業(yè)等。

    尋求第二次輝煌

    據(jù)悉，我國(guó)他莫昔芬原料藥除內(nèi)銷(xiāo)外也有少量出口，且出口數(shù)量在逐年增加。2006年，他莫昔芬全球銷(xiāo)售額仍高達(dá)12億美元，2007年估計(jì)為12億~13億美元。據(jù)悉，他莫昔芬已成為國(guó)內(nèi)醫(yī)院的主力抗乳腺癌藥物。但不可否認(rèn)的是，他莫昔芬近年來(lái)在歐洲和美國(guó)市場(chǎng)已風(fēng)光不再。在我國(guó)近年來(lái)亦已有多只抗乳腺癌新藥來(lái)爭(zhēng)奪其市場(chǎng)地位。

    由此看來(lái)，一度在國(guó)際醫(yī)院市場(chǎng)上十分搶手的他莫昔芬似乎正走向窮途末路。但經(jīng)濟(jì)學(xué)家并不這么看。最近來(lái)自巴西的一項(xiàng)最新研究成果給處在重重包圍中的他莫昔芬?guī)��?lái)了新的希望。據(jù)國(guó)外醫(yī)學(xué)雜志報(bào)道，巴西圣保羅大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)：作為抗乳腺癌藥物使用的他莫昔芬竟然對(duì)治療一種常見(jiàn)熱帶病——黑熱�。ㄓ置�“內(nèi)臟型利什曼氏病”）有良好療效。

    黑熱病是由白蛉叮咬所引起的一種傳染病，屬于原蟲(chóng)病之一。利什曼氏原蟲(chóng)病在廣大的第三世界國(guó)家均有較高的發(fā)病率。據(jù)了解，我國(guó)南北各地也有白蛉（即“中華白蛉”）分布，且近年來(lái)，國(guó)內(nèi)因飼養(yǎng)寵物所引起的白蛉叮咬主人所導(dǎo)致的黑熱病發(fā)病率有上升趨勢(shì)，故防治黑熱病在我國(guó)也應(yīng)引起重視。巴西醫(yī)學(xué)研究人員證實(shí)：他莫昔芬制劑能有效抑制利什曼氏原蟲(chóng)的體內(nèi)繁殖，故可作為一種新型抗黑熱病制劑。

    對(duì)此，西方經(jīng)濟(jì)學(xué)家認(rèn)為，這一新發(fā)現(xiàn)無(wú)疑將為他莫昔芬銷(xiāo)售注入新的原動(dòng)力。目前，包括歐洲、美國(guó)和巴西等國(guó)醫(yī)藥研究機(jī)構(gòu)均在積極從事他莫昔芬作為抗黑熱病新藥的前景探索。如果巴西所做的實(shí)驗(yàn)成功并能得到國(guó)際醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)的認(rèn)可，今后我國(guó)生產(chǎn)的他莫昔芬原料藥有望大量出口至巴西、印尼、越南、泰國(guó)、菲律賓等利什曼氏原蟲(chóng)病猖獗的地區(qū)，以此取代傳統(tǒng)的治療利什曼氏癥治療藥——對(duì)人體有毒性的葡萄糖酸銻。他莫昔芬如能作為抗黑熱病新藥上市，這一全新用途將催生他莫昔芬的新興市場(chǎng)，屆時(shí)，將為我國(guó)他莫昔芬原料藥生產(chǎn)商帶來(lái)新的機(jī)遇。