在早期，單抗為鼠源性的，相對(duì)于人體，其本身也是一種異源蛋白。因此當(dāng)鼠源單抗注射到人體內(nèi)以后，人體免疫系統(tǒng)也會(huì)將其視為異源蛋白產(chǎn)生相應(yīng)抗體將其清除，這必將影響單抗在人體內(nèi)的功效，甚至?xí)�引起�?qiáng)烈的副反應(yīng)導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，人們開(kāi)始改變鼠源單抗的結(jié)構(gòu)，使其更接近人源蛋白的構(gòu)造，從而減輕其在人體內(nèi)的免疫反應(yīng)。目前的單抗產(chǎn)品主要可以分為以下四類(lèi)：鼠源化抗體、嵌合型抗體、人源化抗體以及完全人源化抗體。
    鼠源化抗體顧名思義就是完全分泌自小鼠細(xì)胞的抗體，其與人體的兼容性最差，容易引起較強(qiáng)的免疫反應(yīng)，目前已經(jīng)較少使用。
    嵌合型抗體就是把鼠源抗體的活性區(qū)域嵌合到人源抗體的穩(wěn)定區(qū)域中，這樣鼠源活性區(qū)域仍能夠發(fā)揮活性，識(shí)別目標(biāo)蛋白。而新抗體70%以上的區(qū)域均為人源抗體的穩(wěn)定區(qū)域，這樣可以大大降低抗體的異源性，使得嵌合抗體的效價(jià)更高。此外，嵌合抗體結(jié)合目標(biāo)抗原以后，其人源保守區(qū)域能夠被免疫系統(tǒng)識(shí)別，達(dá)到通過(guò)人體免疫來(lái)清除抗原的效果。
    人源化抗體是將鼠源抗體基因中的活性片段轉(zhuǎn)接到人源抗體的基因表達(dá)框中，這樣表達(dá)出來(lái)的抗體人源化區(qū)域的比例更高，能夠達(dá)到90%左右，這樣能夠進(jìn)一步提高單抗在人體內(nèi)的活性。
    完全人源化抗體是將小鼠體內(nèi)的目標(biāo)抗體基因敲出，然后用對(duì)應(yīng)的人源抗體基因代替，這樣產(chǎn)生的抗體與人體內(nèi)產(chǎn)生的抗體幾乎完全一樣，效價(jià)能能夠達(dá)到最高。

圖  各種類(lèi)型單抗的比較

    人源化抗體和完全人源化抗體由于其副反應(yīng)小、效價(jià)高，代表了未來(lái)單抗產(chǎn)品的發(fā)展趨勢(shì)。目前處于研發(fā)過(guò)程中的單抗產(chǎn)品主要為人源化抗體。通過(guò)通用名的后綴，我們就可以辨認(rèn)出產(chǎn)品是屬于那種結(jié)構(gòu)的抗體。

圖 1980-2004 年每年進(jìn)入臨床試驗(yàn)的各類(lèi)型單抗產(chǎn)品數(shù)量

    從總體數(shù)量來(lái)看，進(jìn)入臨床研究的單抗數(shù)量穩(wěn)步上升。隨著技術(shù)的成熟，完全人源化的產(chǎn)品數(shù)量越來(lái)越多，而鼠源性的單抗幾乎已經(jīng)沒(méi)有了，這也反映了未來(lái)單抗產(chǎn)品的發(fā)展趨勢(shì)。

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