今年3月24日是第12個“世界防治結(jié)核病日”，宣傳主題為“結(jié)核流行廣泛，控制從我做起”。如今，區(qū)域性結(jié)核疫情相繼在全世界許多國家死灰復(fù)燃，引起了世界衛(wèi)生組織（WHO）以及國際抗結(jié)核、肺疾病聯(lián)盟的重視�？梢哉f，結(jié)核病的防治工作是關(guān)系全人類公共衛(wèi)生事業(yè)的艱巨工程，要成功遏制這種疾病的蔓延就必須從“我”做起。

    我國自1981年后制定并實施了結(jié)核病防治10年規(guī)劃，現(xiàn)已基本形成了符合國情的戰(zhàn)略部署。《中國結(jié)核病防治規(guī)劃（2001～2010年）》于2001年制定，重點(diǎn)扶持西部地區(qū)和貧困人群，有利于全面落實結(jié)核病的歸口管理和督導(dǎo)治療。目前，國家免費(fèi)治療肺結(jié)核病人的優(yōu)惠政策已得到落實，但結(jié)核病的防治和耐多藥性結(jié)核病的治療仍是長期、艱巨的任務(wù)。

    結(jié)核病卷土重來

    WHO報告顯示，全球目前有結(jié)核病病人已達(dá)2000多萬人，而每年新發(fā)現(xiàn)的患者高達(dá)870萬人。與此同時，亞洲肺結(jié)核的發(fā)病率占據(jù)了全世界發(fā)病率的70%，躍升為人類健康的主要“殺手”之一。

    我國是世界上22個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，結(jié)核病人數(shù)居世界第2位，現(xiàn)有肺結(jié)核患者占據(jù)全球患者總數(shù)的1/4，總?cè)藬?shù)已達(dá)500多萬人，其中傳染性肺結(jié)核患者有150萬人。我國每年因結(jié)核病死亡的人數(shù)約有15萬，被列為國家衛(wèi)生部2006年4月20日公布的農(nóng)村居民前10位死因之一。

    另一組數(shù)據(jù)顯示，2001～2005年的4年間，全國發(fā)現(xiàn)和免費(fèi)治療傳染性肺結(jié)核病人有205萬人，但每年正在接受治療的結(jié)核病患者僅占30%。在流動人口中，新發(fā)結(jié)核病的人數(shù)呈明顯上升趨勢，而TB/HIV雙重感染流行已是結(jié)核病控制重點(diǎn)關(guān)注的問題。同時，我國結(jié)核病的耐藥現(xiàn)象十分突出，耐藥率高達(dá)46%，而且耐藥結(jié)核病也未能得到有效的控制。

    2006年，WHO提出了遏制結(jié)核病總體目標(biāo)，要求到2015年，結(jié)核病患病率和死亡率在1990年的基礎(chǔ)上各降低50%。這雖然是一項艱巨的任務(wù)，但對我國衛(wèi)生部門以及眾多的制藥企業(yè)來說也是一次機(jī)遇與挑戰(zhàn)。

    復(fù)方制劑成為治療主流

    結(jié)核病是由結(jié)核桿菌引起的慢性傳染病，可累及全身各組織器官，如肺、腎、腸、骨骼等，但以肺結(jié)核最為常見。抗結(jié)核藥能抑制或殺滅結(jié)核桿菌，按療效、毒性及臨床試驗應(yīng)用，通常將使用較多的抗結(jié)核病藥分為兩類：一類是異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺等，作為一線藥物，其特點(diǎn)是療效高、不良反應(yīng)少、患者較易接受；另一類是對氨基水楊酸、丙硫異煙胺、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、卷曲霉素、卡那霉素等，作為二線藥物。

    近年來，抗結(jié)核臨床藥物研制速度較快，在原有一線抗結(jié)核藥物的基礎(chǔ)上，先后增加了一些新藥，如丙硫異煙胺、阿米卡星、利福布汀、左氧氟沙星、卷曲霉素和阿莫西林/克拉維酸鉀等。

    由于分枝桿菌對化療反應(yīng)緩慢，需要長時間用藥，因此，為減小用藥量及毒性，治療上多采用二聯(lián)、三聯(lián)甚至是四聯(lián)復(fù)方協(xié)同給藥，已成為目前臨床常用的方法，如異煙肼+利福平、對氨基水楊酸+異煙肼、利福噴汀+帕司煙肼等。

    目前常用的抗結(jié)核藥物由抗生素、合成藥和天然植物藥三大類組成，從醫(yī)院用藥看，常用的商品名藥物有120個左右，20多種西藥為國家基本治療用藥，在新藥臨床應(yīng)用推廣中，聯(lián)合用藥發(fā)揮了重要作用。

    WHO對抗結(jié)核病藥物的開發(fā)非常重視。2005年7月在瑞士日內(nèi)瓦召開了WHO藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量控制研討會，會議討論了抗結(jié)核藥物復(fù)方制劑品種，擬將抗結(jié)核藥收入國際藥典。正在考慮的品種包括異煙肼/鹽酸乙胺丁醇片、異煙肼/利福平片、利福平/異煙肼/吡嗪酰胺片以及利福平/異煙肼/吡嗪酰胺/鹽酸乙胺丁醇。

    用藥量繼續(xù)增長

    在全球抗感染藥物市場中，抗結(jié)核用藥僅占1.2%的份額。2000年世界抗結(jié)核藥物市場規(guī)模為4.7億美元，按年均增長率為5%測算，預(yù)計2007年將達(dá)到6.62億美元的市場規(guī)模。

    在眾多的跨國制藥廠商中，賽諾菲-安萬特、諾華、惠氏、法莫西和Lupin這5家公司的產(chǎn)品占據(jù)了抗結(jié)核藥市場59%的份額，印度企業(yè)的產(chǎn)品占12%的份額，剩余29%的份額則由較小的廠商所擁有。

    隨著我國抗結(jié)核藥物結(jié)構(gòu)的不斷調(diào)整以及復(fù)方制劑、新釋藥技術(shù)、中成藥植物提取類藥物的推廣應(yīng)用，抗結(jié)核藥的用藥金額呈現(xiàn)出總體增長的趨勢。不過，經(jīng)過國家發(fā)改委幾輪調(diào)價后，雖然用量在增長，但用藥采購金額增長已趨緩，部分品種甚至出現(xiàn)下降的勢頭。

    我國衛(wèi)生部規(guī)定，肺結(jié)核病人必須到傳染病專科醫(yī)院、結(jié)核病防治中心就醫(yī)和診治，而這些醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥是不包含在藥學(xué)會統(tǒng)計的中國16城市樣本醫(yī)院范圍之中，因此，樣本醫(yī)院基本上不包含抗肺結(jié)核藥的購藥金額。根據(jù)抗結(jié)核藥的市場特點(diǎn)以及我國每年發(fā)病率來看，就2006年全國抗結(jié)核病用藥市場容量而言，專家預(yù)測市場總量在10億元左右。

    2005年全國16城市樣本醫(yī)院的抗結(jié)核用藥總共有15個品種，用藥金額領(lǐng)先的五大品種為利福霉素、利福噴汀、吡嗪酰胺、利福平、帕司煙肼，占據(jù)了抗結(jié)核藥市場近80%的份額。

    利福霉素類獨(dú)占鰲頭

    利福霉素是用于治療結(jié)核病的一大類抗生素，常用的藥物有利福霉素、利福噴汀、吡嗪酰胺、利福平、利福定這5個單方藥物，此外還有異福酰胺、異煙肼/利福平等復(fù)方制劑。

    我國在1977年成功研制出高效長效的利福霉素類藥物。利福霉素鈉自1981年在我國生產(chǎn)上市后，至今國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）已批準(zhǔn)了6家企業(yè)生產(chǎn)原料藥、9家企業(yè)生產(chǎn)粉針劑、19家企業(yè)生產(chǎn)注射液。2005年，重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院購入的利福霉素鈉占據(jù)了抗結(jié)核藥物市場的43.68%。

    另一個較重要的品種是半合成利福霉素衍生物利福噴汀。利福噴汀又名環(huán)戊哌嗪利福霉素，是一種抗結(jié)核菌長效藥物。該藥最先由意大利瑪瑞恩制藥公司開發(fā)，20世紀(jì)80年代已在許多國家進(jìn)行Ⅱ期臨床研究，1998年德國赫斯特公司的產(chǎn)品獲得FDA批準(zhǔn)，相繼在美國和波多黎各上市銷售。

    利福噴汀的化學(xué)性質(zhì)類似利福平，抗結(jié)核桿菌活性比利福平強(qiáng)2～10倍；其與一些抗結(jié)核病藥物聯(lián)合給藥，可治療敏感菌引起的結(jié)核病癥。1994年，上海五洲藥業(yè)、樂山三九長征藥業(yè)、上海信誼萬象藥業(yè)、四川明欣藥業(yè)已獲準(zhǔn)生產(chǎn)利福噴汀產(chǎn)品，主要品種有原料藥和膠囊劑。由于利福噴汀具備了強(qiáng)效殺菌、縮短化療日程、降低毒副作用的特點(diǎn)，可提高病人對藥物的依從性，因此，成為市場增長較快的品種，并在2005年樣本醫(yī)院抗結(jié)核藥物購入排名中居第2位，占據(jù)了10.59%的份額，而利福平片劑的份額只有8.08%。

    近年來，針對利福霉素的研究主要是對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾和改造，增加其抗菌活性。國內(nèi)外正在開發(fā)的利福霉素新衍生物還有利福哌啶、利福苯噻唑、利福唑嗎啉哌啶等十多個品種。在國內(nèi)已研制成功的品種是利福布汀。利福布汀屬于安莎類抗生素，為螺哌啶利福霉素新衍生物之一，1981年由意大利法卡公司研究開發(fā)，1992年由法瑪西亞公司在意大利上市，得到歐美許多國家的認(rèn)可，廣泛用于臨床，目前已在20多個國家用于艾滋病人的抗結(jié)核治療，現(xiàn)已收入美、德藥典。利福布汀的抑菌作用比利福平強(qiáng)3～10倍，服用劑量僅為利福平的三分之一；國內(nèi)由四川抗菌素研究所及浙江新昌制藥廠試制，雖屬于四類新藥，但開發(fā)難度較大，我國2000年已研制成功后進(jìn)入臨床，2005年進(jìn)入藥品生產(chǎn)注冊受理階段。

    抗結(jié)核任重而道遠(yuǎn)

    近年來，在化學(xué)藥物開發(fā)難度不斷加大的形勢下，復(fù)方制劑及天然植物藥逐漸走入主流，也是抗結(jié)核臨床用藥的發(fā)展方向，國內(nèi)已上市多種藥物（見表2、表3）。

    化學(xué)藥物復(fù)方制劑都由殺菌性抗結(jié)核藥物組成，對生長快速、繁殖旺盛的細(xì)胞外菌群有殺滅作用；對生長緩慢、間歇生長或細(xì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌也有抗菌活性，對不同的菌群，聯(lián)合應(yīng)用可以發(fā)揮強(qiáng)大的滅結(jié)核桿菌的效果。而中成藥的特點(diǎn)是可減少結(jié)核病的抗藥性，減少對肝、腎的毒性，對于采用化學(xué)藥物不適者可發(fā)揮良好療效。

    隨著抗結(jié)核病臨床用藥水平的提高，其藥品結(jié)構(gòu)已日臻完善，一些新療法在治療耐藥結(jié)核方面發(fā)揮了作用。中醫(yī)藥的抗結(jié)核作用雖然引起了重視，依然存在不能殺滅休眠菌和耐藥菌的問題。專家認(rèn)為，這并不表明結(jié)核病的治療有了實質(zhì)性突破，治療方式仍受到局限，盡管許多常用藥物對人體順應(yīng)性存在著差異，但是采用基礎(chǔ)藥物不斷鞏固療效仍可獲得較大益處。

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    新型抗結(jié)核藥我國立項研發(fā)

    作為全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家、全球多藥耐藥性結(jié)核的高流行地之一，我國也已開展行動重拳出擊，加入了這場艱難的持久戰(zhàn)中。為了解我國結(jié)核病耐藥性的流行現(xiàn)狀，分析耐藥性產(chǎn)生的影響因素，進(jìn)一步制定和完善結(jié)核病控制策略提供依據(jù)，國家衛(wèi)生部近日已決定用2007、2008年2年時間開展全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查。

    近日，中國醫(yī)科院藥物研究所與全球結(jié)核病藥物研發(fā)聯(lián)盟（TB聯(lián)盟）結(jié)成合作伙伴，共同開發(fā)療效更好、起效更快的新型抗結(jié)核藥物。此次合作的最終目標(biāo)是將抗結(jié)核療程從目前的數(shù)月縮短至7～10天，達(dá)到與其他抗生素使用類似的理想境界。

    中國醫(yī)科院院長劉德培介紹，上個世紀(jì)60年代至今，抗結(jié)核病藥物一直未得到更新。但近年來，結(jié)核病在全球復(fù)燃，并成為艾滋病病毒攜帶人群死亡的最主要感染原因，因此，世界各國開始進(jìn)行抗結(jié)核新藥研發(fā)。

    據(jù)介紹，合作雙方將從目前已知極具抗結(jié)核潛力的亞氨苯吩嗪類化合物中篩選、開發(fā)出能顯著縮短療程、抗耐藥并能應(yīng)對日益增長的艾滋病毒與結(jié)核菌聯(lián)合感染的新型化合物。雙方第一期合作為期兩年，由TB聯(lián)盟提供部分研究經(jīng)費(fèi)，藥物所自身也將進(jìn)行經(jīng)費(fèi)、設(shè)備等配套安排。隨后的臨床試驗將在包括中國在內(nèi)的世界各國醫(yī)療中心進(jìn)行。